تولد ایدهای که مرز بین خودی و بیگانه را مشخص کرد
بدن انسان از نظر ظاهری یکپارچه است، اما در درون، میدان نبرد پیچیدهای بین سلولها است. سیستم ایمنی بدن مجهز به میلیونها گلبول سفید خون است که وظیفه شناسایی و از بین بردن عوامل خارجی را بر عهده دارند. این سلولها گیرندههای تصادفی دارند که میتوانند تقریباً هر مولکول ناشناختهای را تشخیص دهند. این تغییر تصادفی گاهی اوقات باعث ایجاد سلولهایی میشود که به اشتباه به بافتهای خود بدن حمله میکنند. برای جلوگیری از این فاجعه، طبیعت یک مکانیسم مرکزی در اندام تیموس ایجاد کرده است تا سلولهای خطرناک آنجا را از بین ببرد؛ پدیدهای که دانشمندان آن را تحمل مرکزی مینامند.
اما در دهه 1990، شیمون ساکاگوچی متوجه شد که این توضیح کامل نیست. در آزمایشهای دقیق روی موشهایی که تیموس آنها برداشته شده بود، دریافت که برداشتن این اندام برای جلوگیری از بیماری خودایمنی کافی نیست. برخی از سلولهای مضر در بدن فعال میمانند و باعث آسیب میشوند. این بدان معناست که باید مکانیسم دیگری خارج از تیموس وجود داشته باشد که از خود تخریبی بدن جلوگیری میکند.
تحقیقات او منجر به شناسایی نوعی گلبول سفید خون شد که قبلاً نادیده گرفته شده بود: “سلولهای T تنظیمی” (T-regs). این سلولها برای حمله ساخته نشدهاند، بلکه برای مهار حمله ساخته شدهاند. مانند نگهبانان خاموش، آنها در بدن گشت میزنند و اگر سلول ایمنی دیگری بیش از حد تهاجمی شود، آن را خلع سلاح میکنند. ساکاگوچی در مقالهای در سال ۱۹۹۵ نشان داد که حذف این سلولها در موشها باعث پاسخ ایمنی و تخریب گسترده بافت میشود – اولین نشانه وجود یک “ترمز ایمنی”.
در سالهای بعد، دو دانشمند آمریکایی، مری برانکو و فرد رامسدل، به روشهای جداگانه به سرنخ دوم این معما رسیدند. آنها در حال مطالعه موشهایی بودند که از نظر ژنتیکی مهندسی شده بودند تا التهاب خودبهخودی ایجاد کنند، پدیدهای مشابه بیماریهای خودایمنی انسان. نقشهبرداری ژن زمانبر و پرزحمت بود، اما در نهایت جهشی در ژنی به نام Foxp3 پیدا کردند. این ژن، به طرز شگفتآوری، کلید عملکرد همان سلولهای T تنظیمی بود که ساکاگوچی کشف کرده بود. بدون فعالیت این ژن، سلولهای سرکوبگر ساخته نمیشد و بدن عملاً بدون هیچ ترمزی باقی میماند.
همگرایی این دو مسیر علمی در اوایل دهه ۲۰۰۰، ایمونولوژی را متحول کرد. ساکاگوچی نشان داد که ژن Foxp3 مستقیماً بر رشد سلولهای T تنظیمی تأثیر میگذارد و این سلولها اساس مفهوم تحمل ایمنی محیطی هستند، مکانیسمی که در سراسر بدن فعالیت میکند و تضمین میکند که ارتش ایمنی میتواند بین دشمنان واقعی و خودی تمایز قائل شود.
امروزه تقریباً تمام درک مدرن ما از بیماریهای خودایمنی، از دیابت نوع 1 گرفته تا لوپوس و اماس، بر اساس این کشف است. محققان اکنون میدانند که بسیاری از این بیماریها به دلیل ضعف سیستم ایمنی نیستند، بلکه به دلیل نقص عملکرد این سلولهای مهارکننده هستند. وقتی ترمزهای ایمنی از کار میافتند، سیستم دفاعی بدن دیگر نمیتواند دوست را از دشمن تشخیص دهد.
از سوی دیگر، همین سلولها میتوانند در شرایطی مانند سرطان نقش متضادی ایفا کنند. تومورها با فریب دادن این سلولهای نگهبان از حمله سیستم ایمنی پنهان میشوند. بنابراین درمانهای جدید سرطان سعی میکنند این ترمزها را به طور موقت از بین ببرند تا سیستم ایمنی بتواند سلولهای سرطانی را از بین ببرد. این دوگانگی – کنترل و آزادی – جوهره کشف جایزه نوبل امسال است: درک این که تعادل در دفاع بسیار مهمتر از قدرت در حمله است.
ترمزهای سلولی و راز ژن Foxp3؛ جایی که بدن خود را کنترل میکند
برای درک اهمیت کشف ساکاگوچی، برانکو و رامسدل، باید از منظر یک سلول واحد به درون بدن نگاه کنیم. در این دنیای میکروسکوپی، سلولهای ایمنی مانند شبکهای از فرماندهان و سربازان عمل میکنند؛ فرماندهانی که دستور حمله میدهند و سربازانی که دشمنان را با سلاحهای شیمیایی و مولکولی نابود میکنند. اما هر ارتشی برای بقا به نظم داخلی نیاز دارد و در بدن، این نظم توسط سلولهایی به نام سلولهای T تنظیمی حفظ میشود.
سلولهای T تنظیمی شاخهای از سلولهای T کمکی هستند، اما برخلاف خواهران جنگطلب خود، وظیفه آرامتر و ظریفتری دارند: آنها باید مطمئن شوند که سیستم ایمنی از حد خود فراتر نمیرود و به بافتهای خود آسیب نمیرساند. این سلولها توسط مولکولی به نام CD25 روی سطح خود شناسایی میشوند و مغز بیوشیمیایی آنها ژنی به نام Foxp3 (پروتئین جعبه سرچنگالی P3) است که پروتئینی را کد میکند که به عنوان کلید اصلی عملکرد آنها عمل میکند.
در دهه ۱۹۹۰ و اوایل دهه ۲۰۰۰، کشف شد که بدون ژن Foxp3، هیچ سلول T تنظیمی نمیتواند به درستی تشکیل شود. در موشها، جهش در این ژن باعث سندرمی به نام “Scurfy” میشود – وضعیتی که در آن کل سیستم ایمنی از کنترل خارج میشود و حیوان در مدت کوتاهی میمیرد. در انسان، جهش مشابهی در Foxp3 باعث بیماری نادری به نام IPEX (اختلال در تنظیم ایمنی، پلیاندوکرینوپاتی، انتروپاتی، سندرم وابسته به X) میشود. کودکان مبتلا به این بیماری معمولاً در چند سال اول زندگی به دلیل پاسخ ایمنی علیه بافتهای خود میمیرند. این نمونههای وحشتناک به وضوح نشان دادند که